מה זה NAD+? כיצד להגביר את Levels בעזרת תוספי תזונה

כולנו רוצים יותר אנרגיה. אבל מאיפה מגיעה האנרגיה? ברמה התאית, הכול מתחיל עם  NAD⁺ (ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד).

כל תא בגופכם תלוי בו. בליבת חילוף החומרים, NAD⁺ מעביר אלקטרונים עשירים באנרגיה למיטוכונדריה, שם הם הופכים ל-ATP – מטבע האנרגיה האוניברסלי של החיים. בלעדיו, התאים שלכם לא היו יכולים להפעיל פעימת לב, התכווצות שרירים או אפילו מחשבה. NAD⁺ גם מזין אנזימים שמפקחים על נזקי ה-DNA, מתאמים מערכות הגנה ועוזרים לתאים לעבור למצב תיקון. ¹ 

במובן זה, NAD⁺ הוא גם החיווט הנושא את החשמל וגם צוות החירום שממהר להגיע כאשר משהו מתקלקל.

הבעיה היא ש-NAD⁺ לא נשאר קבוע. עד אמצע החיים, הרמות עשויות לרדת למחצית משיא נעורינו. ככל שמאגר ה-NAD⁺ מצטמצם, האנרגיה מתערערת ומערכות התיקון דועכות, מה שמוביל את המערכת לעבר קריסה. *

אין פלא, אם כן, ש-NAD⁺ הפך למוקד מחקר במדע ההזדקנות. אצל בעלי חיים, מילוי מאגרי NAD⁺ החזיר לתאים עייפים את החיוניות. האם ניתן לעשות את אותו הדבר גם עבורנו? התשובה מורכבת יותר ממה שנדמה, והמורכבות הזו היא המקום שבו מתחיל הסיפור האמיתי. *

מה עושה NAD⁺ בגוף? 

NAD⁺ ממלא שני תפקידים מרכזיים בביולוגיה: הפקת אנרגיה ומתן אפשרות לתיקון.

כל קלוריה שאתם אוכלים חייבת לעבור דרך סדרה של שלבים לפני שהיא הופכת לאנרגיה זמינה לשימוש. בכל שלב, NAD⁺ לוכד אלקטרונים עתירי אנרגיה ומעביר אותם למיטוכונדריה, אשר מייצרות ATP. ² 

NAD⁺ מפעיל גם אנזימים המסייעים לתאים להסתגל ולעמוד בלחץ. המפורסמים ביותר הם הסירטואינים, משפחה של חלבונים הפועלים כווסתים מולקולריים של חוסן. הם שומרים על יעילות המיטוכונדריה, מפחיתים נזק חמצוני עודף, ומגיבים ללחץ על ידי השתקת אותות דלקתיים והפעלת מסלולי הגנה. ³ במודלים של בעלי חיים, הוכח כי הגברת הפעילות של אנזימים אלה מאריכה את תוחלת החיים בעד 16%, וכן משמרת מסת שריר וחילוף חומרים המאפיינים גיל צעיר^{. 4} 

משפחה נוספת התלויה ב-NAD⁺, משפחת PARPs (פולימראזות ריבוז-פולי-ADP), סורקת את ה-DNA לאיתור נזקים. כל תא מתמודד עם אלפי נזקים מדי יום, ו-PARPs משתמשים ב-NAD⁺ כדי לבנות שרשראות שמזמנות את צוות התיקון. ⁵ 

בני מאה שנים מציעים הוכחה מהעולם האמיתי לחשיבותה של מערכת זו. אנשים שמגיעים לגיל 100 ומעלה מציגים פעילות PARP חזקה יותר מאשר נבדקים צעירים יותר, מה שמרמז על יכולת תיקון DNA יוצאת דופן. ⁶ 

אבל הנה הבעיה. בכל פעם ש-PARP נכנס לפעולה, הוא מבזבז מולקולות NAD⁺. ככל שנזקי ה-DNA מצטברים עם הגיל, פעילות PARP מרוקנת את המאגר ומשאירה פחות NAD⁺ לסירטואינים ולמטבוליזם האנרגטי. ⁷ זה יוצר מאבק תאי על משאב שהולך ופוחת. 

מה שמביא אותנו ללב הבעיה. 

מה קורה ל-NAD+ כשמתבגרים?

רמות NAD⁺ יורדות בהתמדה עם הגיל, ונופלות בכ-4% בכל שנה במהלך שנות הבגרות. זה אולי לא נשמע הרבה, אבל זה מצטבר מהר. עד גיל 40, רמת ה-NAD⁺ שלכם עשויה כבר להיות נמוכה ביותר משליש, בהשוואה לשנות העשרים לחייכם. ⁸ ומשם זה רק הולך ומידרדר.

ככל ש-NAD⁺ נעלם בהדרגה, האנזימים התלויים בו מתחילים לדעוך. ובתוך התא, המחיר ניכר היטב. 

בעכברים מזדקנים, המיטוכונדריה ייצרה רק כמחצית מכמות ה-ATP של עכברים צעירים, כלומר מחצית מכמות האנרגיה שהייתה לתאים שלהם בעבר. וחוסר זה קשור ישירות לירידה ב-NAD⁺ ולדעיכה בפעילות הסירטואינים. ⁹ 

ובכל זאת, התמונה אינה קודרת לחלוטין. 

כאשר מדענים שיקמו את רמות ה-NAD⁺ באותם מכרסמים, המיטוכונדריה שלהם חזרה לתפקוד כפי שהיה בצעירותם. תפוקת ה-ATP התאוששה, פעילות הסירטואינים התחזקה, והתאים הטעינו ביעילות מחדש את מאגרי האנרגיה שלהם.

לכן השאלה המתבקשת היא: האם נוכל לעשות את אותו הדבר גם בבני אדם?

האם אפשר פשוט ליטול NAD⁺ ישירות כתוסף?

הפתרון נראה פשוט: פשוט לשלב NAD⁺ בתוך כדור! אבל הביולוגיה, כדרכה, לא מאפשרת פתרון פשוט כל כך.

במערכת העיכול, ה-NAD⁺ מפורק על ידי אנזימים לפני שהוא מספיק להגיע לזרם הדם. מה שהתאים שלך רואים הם שברים בלבד, לא את המולקולה השלמה, ומיחזור החלקים הללו אינו יעיל במיוחד. ¹⁰ 

במקום זאת, הגוף מעדיף לספוג צורות קטנות יותר של  ויטמין B3, ולאחר מכן לבנות מחדש את מולקולת ה-NAD⁺ בתוך התאים דרך מסלולים מטבוליים מוכרים. זו הסיבה שאנו מתמקדים בקודמי ה-NAD⁺ (precursors) הללו, ולא ב-NAD⁺ עצמו.

כיצד הגוף מייצר NAD⁺?

מכיוון שלא ניתן לקלוט NAD⁺ כמולקולה שלמה, התאים מסתמכים על "קווי ייצור" פנימיים כדי לייצר אותו. 

צורות שונות של B3 משתמשות במסלולים ביולוגיים שונים, ובפועל בוחרות דרכים נפרדות שמתכנסות כולן אל ה-NAD⁺.

ניאציןניאצין

ניאצין נכנס למסלול פרייס–הנדלר, נתיב מהיר ייעודי אל NAD⁺ שפועל בעוצמה מיוחדת בכבד, בכליות ובמעיים. ¹² איברים אלה הם מרכזי התעשייה של הגוף: הם מנהלים את רמת הסוכר בדם, מפרקים שומנים, מנטרלים רעלים וכימיקלים, ומעבדים חומרי תזונה. כל התהליכים הללו צורכים כמויות עצומות של NAD⁺. 

אבל יש בעיה. במינונים גבוהים יותר, ניאצין גורם לסומק לא נעים ולתופעות לוואי נוספות,¹³, מה שמקשה להסתמך על ניאצין בלבד לשמירה על רמות NAD⁺. 

ניאצינאמידניאצינאמיד

ניאצינאמיד (NAM) פועל דרך מסלול ההצלה, נתיב המיחזור העיקרי של הגוף עבור NAD⁺. בכל פעם שמשתמשים ב-NAD⁺, הוא משאיר אחריו ניאצינאמיד. ¹⁴ במקום לתת לו לרדת לטמיון, התאים משיבים אותו ומעבירים אותו שוב דרך מסלול ההצלה לייצור NAD⁺ טרי. 

מסלול זה הוא עמוד השדרה של חילוף החומרים של NAD⁺ בכל הגוף. הוא פעיל במיוחד ברקמות בעלות דרישה גבוהה כמו שרירי השלד,  המוח ומערכת החיסון – שם תחלופת ה-NAD⁺ בלתי פוסקת כדי להניע תנועה, חשיבה והגנה. ¹⁵ 

ושוב, יש לכך מחיר. כאשר הצריכה גבוהה, יש לפנות את עודפי הניאצינאמיד. הגוף עושה זאת באמצעות מתילציה, כלומר הצמדת קבוצות מתיל שנלקחות מחומרי תזונה כמו חומצה פולית או SAMe. ¹⁶ תהליך הפינוי הזה עלול לשאוב משאבים מולקולריים הנחוצים למשימות אחרות, כגון תיקון DNA וייצור מוליך עצבי. 

ניקוטינאמיד ריבוזיד (NR)

ניקוטינאמיד ריבוזיד (NR)  הוא תוספת מאוחרת למשפחת B3, שזוהתה לראשונה בשנת 2004.¹⁷ מה שמייחד אותו הוא שיש לו אנזימים ייעודיים משלו, NR קינאזות (NR kinases), שפועלים כשער מותאם אישית אל NAD⁺ ומחברים אותו ישירות למסלול ההצלה. באופן מרשים, מנגנון מתמחה זה נשמר משמרים ועד לבני אדם, כאילו הביולוגיה הטביעה על המסלול הזה חותמת של "חשוב מכדי לאבד".

היעילות הזו ניכרת גם בבני אדם. מבין כל קודמי ה-NAD⁺, ל-NR יש את הרקורד האנושי החזק ביותר מבחינת בטיחות ויעילות, והוא יכול להעלות משמעותית את רמות ה-NAD⁺ במינונים נמוכים יחסית. בניסוי קליני משנת 2019, מנה יומית של 300 מ״ג בלבד העלתה את רמות ה-NAD⁺ בדם המלא בכ-50% בתוך שמונה שבועות. ¹⁸* 

כל אחד מקודמי ה-NAD⁺ הללו מספר חלק אחר בסיפור של NAD⁺. אף אחד מהם אינו מושלם בפני עצמו, אך יחד הם חושפים אסטרטגיה לשמירה על רמות NAD⁺. 

כעת נראה כיצד ליישם את האסטרטגיה הזו בפועל.

כיצד עלינו לחשוב על תמיכה ב-NAD⁺?

1. לנצל את מערכות הגיבוי של הביולוגיה

קודמי ה-NAD⁺ אינם כולם עוברים באותו מסלול או מגיעים לאותם יעדים באותה מידה של יעילות. 

• ניאצין משתלב במסלול הפעיל במיוחד במרכזים מטבוליים כמו המעי. ¹² 
• ניאצינאמיד פועל דרך מסלול ההצלה, חשוב במיוחד ברקמות בעלות תחלופה גבוהה כמו מערכת החיסון והמוח. ¹⁵
• ניקוטינאמיד ריבוזיד גם הוא משתלב במסלול ההצלה, אך הוא מסתמך על אנזימים משלו (NRK), הפעילים במיוחד בכבד, בכליות  ובשרירים. ^19,20 

“חלוקת העבודה” הזו מרמזת שמינונים מתונים של יותר מחומר מוצא אחד יכולים לשקף טוב יותר את התכנון הביולוגי הטבעי, בכך שהם מפזרים את העומס במקום להעמיס יתר על המידה על מסלול יחיד.

המסר העיקרי: מומלץ להשתמש בתערובת של חומרים מקדימים של NAD⁺, כמו ניאצין, ניאצינאמיד ו-NR, כדי לקבל תמיכה רחבה יותר.

2. איזון נטל המתילציה

הגוף צריך לפנות עודפי ניאצינאמיד (ובמידה פחותה, גם ויטמיני B3 אחרים). הגוף עושה זאת על ידי הצמדת קבוצות מתיל, המשמשות גם לתיקון DNA, לייצור נוירוטרנסמיטרים ולניקוי רעלים. עם הזמן, מינונים גבוהים עלולים להעמיס על מערכת זו.

המסר העיקרי: שלבו כל חומר מקדים של NAD⁺ עם תורמי מתיל, כגון  מתילפולאט (methylfolate),  ויטמין B12 (Vitamin B12) ו- בטאין (betaine)  (או  כולין (Choline)), כדי לשמור על איזון. *

3. כוונון מערכת ההצלה

אספקת חומרים מקדימים אינה כל הסיפור. חשוב לא פחות עד כמה הגוף ממחזר NAD⁺ לאחר השימוש בו. עבודת המיחזור הזו תלויה באנזים בשם NAMPT (ניקוטינאמיד פוספוריבוזילטרנספראז). ¹⁴ ככל ש-NAMPT פעיל יותר, כך התאים יכולים לנצל כל מולקולת NAD⁺ בצורה יעילה יותר. 

תרכובות צמחיות מסוימות יכולות לעזור להטות את האיזון. כאשר צמחים נמצאים תחת לחץ, למשל ממזיקים או מאור שמש חזק, הם מייצרים תרכובות מגנות שכאשר אנו צורכים אותן, הן פועלות כאותות לחץ עדינים לתאים שלנו. ²¹

רסברטרול  הוא דוגמה בולטת. במינונים נמוכים עד בינוניים הוא מעודד את המיטוכונדריה לעבוד ביעילות רבה יותר ומפעיל את NAMPT, מה שעשוי להגביר את היעילות של מיחזור ה-NAD⁺. ^22,23*

פרואנתוציאנידינים מזרעי ענבים  הם מועמד מעניין נוסף לתפקיד זה. בניסויים בבעלי חיים, הוכח שהם מגבירים את NAMPT ומעלים את רמות ה-NAD⁺ ברקמות מסוימות. ^24,25 

אותות צמחיים אלה פועלים כמו דחיפות ביוכימיות עדינות, ועוזרים לך להפיק יותר מכל מולקולה של NAD⁺.

המסר העיקרי: שלבו רכיבי קדם של NAD⁺ עם מאיצים שמקורם בצמחים, כמו רסברטרול או פרואנתוציאנידינים מזרעי ענבים.

*הצהרות אלו לא נבדקו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA).*הצהרות אלה לא הוערכו על ידי ה-Food and Drug Administration (מנהל המזון והתרופות האמריקאי). מוצר זה לא נועד לשמש לאבחון, לטיפול, לריפוי או למניעה של מחלות.מוצר זה אינו מיועד לאבחן, לטפל, לרפא או למנוע מחלות כלשהן.

מקורות:

1. Cantó C, Menzies KJ, Auwerx J. NAD(+) metabolism and the control of energy homeostasis: a balancing act between mitochondria and the nucleus. Cell Metab. 2015;22(1):31-53.
2. Bogan KL, Brenner C. Nicotinic acid, nicotinamide, and nicotinamide riboside: a molecular evaluation of NAD⁺ precursor vitamins in human nutrition. Annu Rev Nutr. 2008;28:115-30.
3. Sharma A, Mahur P, Muthukumaran J, Singh AK, Jain M. Shedding light on structure, function and regulation of human sirtuins: a comprehensive review.  3 Biotech. 2023;13(1):29.
4. Satoh A, Brace CS, Rensing N, Cliften P, Wozniak DF, Herzog ED, Yamada KA, Imai S. Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 2013;18(3):416-30.
5. Wilk A, Hayat F, Cunningham R, Li J, Garavaglia S, Zamani L, Ferraris DM, Sykora P, Andrews J, Clark J, Davis A, Chaloin L, Rizzi M, Migaud M, Sobol RW. Extracellular NAD⁺ enhances PARP-dependent DNA repair capacity independently of CD73 activity. Sci Rep. 2020;10(1):651.
6. Muiras ML, Müller M, Schächter F, Bürkle A. Increased poly(ADP-ribose) polymerase activity in lymphoblastoid cell lines from centenarians. J Mol Med (Berl). 1998;76(5):346-54.
7. Massudi H, Grant R, Braidy N, Guest J, Farnsworth B, Guillemin GJ. Age-associated changes in oxidative stress and NAD⁺ metabolism in human tissue. PLoS One. 2012;7(7):e42357.
8. Clement J, Wong M, Poljak A, Sachdev P, Braidy N. The plasma NAD⁺ metabolome is dysregulated in "normal" aging. Rejuvenation Res. 2019;22(2):121-30.
9. Gomes AP, Price NL, Ling AJ, Moslehi JJ, Montgomery MK, Rajman L, White JP, Teodoro JS, Wrann CD, Hubbard BP, Mercken EM, Palmeira CM, de Cabo R, Rolo AP, Turner N, Bell EL, Sinclair DA. Declining NAD⁺ induces a pseudohypoxic state disrupting nuclear-mitochondrial communication during aging. Cell. 2013;155(7):1624-38.
10. She J, Sheng R, Qin ZH. Pharmacology and potential implications of nicotinamide adenine dinucleotide precursors. Aging Dis. 2021;12(8):1879-97.
11. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E.Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. מטבוליזם של NAD⁺ ותפקידו בתהליכים תאיים במהלך ההזדקנות. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021;22(2):119-41.
12. Hara N, Yamada K, Shibata T, Osago H, Hashimoto T, Tsuchiya M. Elevation of cellular NAD levels by nicotinic acid and involvement of nicotinic acid phosphoribosyltransferase in human cells. J Biol Chem. 2007;282(34):24574-82.
13. Javaid A, Mudavath SL. הסמקה הנגרמת על־ידי ניאצין: מנגנון, פתופיזיולוגיה ותחזיות לעתיד. Arch Biochem Biophys. 2024;761:110163.
14. Revollo JR, Grimm AA, Imai S. The NAD biosynthesis pathway mediated by nicotinamide phosphoribosyltransferase regulates Sir2 activity in mammalian cells. J Biol Chem. 2004;279(49):50754-63.
15. Peng A, Li J, Xing J, Yao Y, Niu X, Zhang K. The function of nicotinamide phosphoribosyl transferase (NAMPT) and its role in diseases. Front Mol Biosci. 2024;11:1480617.
16. Kraus D, Yang Q, Kong D, Banks AS, Zhang L, Rodgers JT, Pirinen E, Pulinilkunnil TC, Gong F, Wang YC, Cen Y, Sauve AA, Asara JM, Peroni OD, Monia BP, Bhanot S, Alhonen L, Puigserver P, Kahn BB. הפחתת הביטוי של ניקוטינאמיד N-מתילטרנספראז מגנה מפני השמנת יתר שמקורה בתזונה. Nature. 2014;508(7495):258-62.
17. ביגנובסקי פ', ברנר ק'. הגילוי של ניקוטינאמיד ריבוזיד כחומר מזין ושל גני NRK משומרים קובע מסלול שאינו תלוי ב-Preiss-Handler ל-NAD⁺ בפטריות ובבני אדם. Cell. 2004;117(4):495-502.
18. Conze D, Brenner C, Kruger CL. בטיחות ומטבוליזם של מתן ארוך טווח של NIAGEN (ניקוטינאמיד ריבוזיד כלוריד) בניסוי קליני אקראי, כפול-סמיות ומבוקר פלצבו במבוגרים בריאים עם עודף משקל. Sci Rep. 2019;9(1):9772.Sci Rep. 2019;9(1):9772.
19. Ratajczak J, Joffraud M, Trammell SA, Ras R, Canela N, Boutant M, Kulkarni SS, Rodrigues M, Redpath P, Migaud ME, Auwerx J, Yanes O, Brenner C, Cantó C. NRK1 controls nicotinamide mononucleotide and nicotinamide riboside metabolism in mammalian cells. Nat Commun. 2016;7:13103.
20. Fletcher RS, Ratajczak J, Doig CL, Oakey LA, Callingham R, Da Silva Xavier G, Garten A, Elhassan YS, Redpath P, Migaud ME, Philp A, Brenner C, Cantó C, Lavery GG. Nicotinamide riboside kinases display redundancy in mediating nicotinamide mononucleotide and nicotinamide riboside metabolism in skeletal muscle cells. Mol Metab. 2017;6(8):819-32.
21. Stiller A, Garrison K, Gurdyumov K, Kenner J, Yasmin F, Yates P, Song BH. From fighting critters to saving lives: polyphenols in plant defense and human health. Int J Mol Sci. 2021;22(16):8995.
22. S, Penke M, Gorski T, Petzold-Quinque S, Damm G, Gebhardt R, Kiess W, Garten A. Resveratrol differentially regulates NAMPT and SIRT1 in hepatocarcinoma cells and primary human hepatocytes. PLoS One. 2014;9(3):e91045.
23. Lan F, Weikel KA, Cacicedo JM, Ido Y. Resveratrol-induced AMP-activated protein kinase activation is cell-type dependent: lessons from basic research for clinical application. Nutrients. 2017;9(7):751.
24. Ribas-Latre A, Baselga-Escudero L, Casanova E, Arola-Arnal A, Salvadó MJ, Bladé C, Arola L. Dietary proanthocyanidins modulate BMAL1 acetylation, Nampt expression and NAD levels in rat liver. Sci Rep. 2015;5:10954.
25. Aragonès G, Suárez M, Ardid-Ruiz A, Vinaixa M, Rodríguez MA, Correig X, Arola L, Bladé C. פרואנתוציאנידינים תזונתיים מגבירים את מטבוליזם ה-NAD⁺ בכבד ואת הביטוי והפעילות של SIRT1 באופן תלוי מינון בחולדות בריאות. Sci Rep. 2016;6:24977.