האם NAD+ באמת יעיל להאטת הזדקנות?

מסקנות עיקריות

• NAD+ (ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד) הוא קו אנזים חיוני הנמצא בכל תא, והכרחי לייצור אנרגיה, תיקון DNA ומאות תהליכים מטבוליים אחרים.
• באופן טבעי, רמות ה-NAD+ יורדות בכ-50% עד גיל העמידה, בעיקר בשל דלקת הקשורה לגיל, מה שתורם לסימני ההזדקנות.
• הגברת רמות NAD+ נקשרת ליתרונות כמו שיפור חילוף החומרים האנרגטי, תמיכה בהזדקנות בריאה, שיפור תיקון ה-DNA ותפקוד תאי טוב יותר.
• ניתן להגביר את רמות ה-NAD+ באמצעות שינויים באורח החיים, מזונות מסוימים ונטילת תוספים של קודמני NAD+ כמו NMN ו-NR.

‌‌‌‌מהו NAD+?

ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד (NAD+) נמצא בכל התאים החיים. זוהי הצורה הפעילה ביותר של ויטמין B3. למרות שצורות נפוצות של B3 כמו ניאצין וניאצינאמיד קיימות כתוספי תזונה כבר עשרות שנים, תוספים חדשים וממוקדים יותר להגברת NAD+ צוברים יותר ויותר ראיות מדעיות לכך שהם יעילים יותר בהתמודדות עם היבטים מרכזיים של הזדקנות תאית. 

תוספי NAD+ אלה כוללים מונונוקלאוטיד ניקוטינאמיד (NMN) וצורתו המצומצמת (NMNH), ו ריבוזיד ניקוטינאמיד (NR).

NAD+ מעורב בתהליכים תאיים רבים, כולל ייצור אנרגיה, תיקון תאי ואופטימיזציה של תפקוד התא. מאחר שרמות ה-NAD+ יורדות עם הגיל, גם עם צריכה נאותה של ניאצין או ניאצינאמיד, שיקום רמות NAD+ שהתדלדלו מתגלה כחלק מאסטרטגיה להאטת הזדקנות וכן לקידום בריאות התא.

השלכות של רמות נמוכות של NAD+

NAD+ היא מולקולה תאית חשובה מאוד. אחת הסיבות לכך שתאים מתחילים לאבד תפקוד תקין עם ההזדקנות היא שרמות ה-NAD+ נוטות לרדת ככל שאנו מתבגרים. כתוצאה מכך, רמות נמוכות של NAD+ עשויות להוביל ל:

• ירידה בקצב חילוף החומרים, מה שעלול להוביל לעלייה במשקל ולשליטה לקויה ברמות הסוכר בדם
• עייפות
• פגיעה בבריאות כלי הדם
• הידלדלות שרירים תלוית גיל (סרקופניה)
• אובדן זיכרון וירידה קוגניטיבית הקשורים לגיל
• אובדן ראייה ושמיעה הקשור להזדקנות 

‌‌‌‌מה NAD+ עושה בגוף?

חשבו על NAD+ כעל אוטובוס הסעות זעיר בתוך כל תא בגופכם. תפקידו העיקרי הוא לשמש כ"נשא אלקטרונים אוניברסלי", האוסף אלקטרונים מהמזון שאתם אוכלים ומעביר אותם למקום שבו הם נדרשים ליצירת אנרגיה. הוא קיים בשתי צורות: NAD+ הוא האוטובוס ה"ריק" המוכן לפעולה, ו-NADH הוא האוטובוס ה"מלא" הנושא את האלקטרונים. חילוף מתמיד זה בין שתי הצורות הללו חיוני להפעלת מאות תפקודים חיוניים השומרים על תאים בריאים ואנרגטיים.

7 היתרונות המובילים של הגברת רמות NAD+

1. מקדם הזדקנות בריאה ואריכות ימים

NAD+ ממלא תפקיד קריטי במלחמה בתהליך ההזדקנות התאית. הוא מפעיל חלבונים מיוחדים הנקראים סירטואינים, המווסתים את ההזדקנות התאית ומסייעים לגוף לעמוד בפני לחץ. בנוסף, NAD+ הוא תרכובת מפתח הנלחמת בהתקצרות הטלומרים - כיסויי ההגנה על ה-DNA שלנו, אשר הולכים ומתקצרים ככל שהתאים משתכפלים. על ידי שמירה על אורך הטלומרים, NAD+ מסייע בהאטת השעון הגנטי בתוך כל תא.

2. מגביר את ייצור האנרגיה התאית

גם NAD+ וגם המקבילה שלו, NADH, חיוניים לתאים לייצור אנרגיה. הם נדרשים להמרת מולקולות מהמזון שאנו אוכלים לאנרגיה תאית בתוך המיטוכונדריה, "תחנות הכוח" של התאים שלנו. אנזים ספציפי המכונה NQO1, המכונה "גן אריכות הימים", פועל עם NADH לייצור NAD+ ובמקביל משחזר את הצורה הפעילה של קו אנזים Q10, תרכובת חיונית נוספת לאנרגיה תאית.

3. תומך בתיקון DNA

תאים זקוקים גם ל-NAD+ וגם ל-NADH כדי לבנות ולתקן מולקולות חיוניות, כולל DNA. NAD+ תומך במנגנונים השומרים על יציבות הגנום שלנו והוא חיוני לתפקודם של סירטואינים, המעורבים ישירות בתיקון DNA פגום ובקידום בריאות התאים.

4. משפר את חילוף החומרים

NAD+ חיוני לתפקוד מטבולי תקין. סירטואינים המופעלים על ידי NAD+ מסייעים בקידום חילוף חומרים תאי בריא, מה שיכול להוביל לשיפור בקרת הסוכר בדם ולוויסות טוב יותר של משקל הגוף. רמות נמוכות של NAD+ המתרחשות עם הגיל עלולות להוביל לירידה בחילוף החומרים, מה שתורם לעלייה במשקל ולשליטה לקויה ברמת הסוכר בדם.

5. משפר את בריאות המוח

אובדן זיכרון וירידה שכלית הקשורים להזדקנות הם בין ההשלכות של רמות נמוכות יותר של NAD+. ניסויים קליניים עם מאיצי NAD+ כמו NR הראו כי בעוד שציוני מבחנים קוגניטיביים עשויים שלא להשתפר בטווח הקצר, נטילת תוספי תזונה יכולה להוביל לשינויים חיוביים בזרימת הדם המוחית באזורים במוח הקשורים לזיכרון ולקוגניציה.

6. מקדם את בריאות כלי הדם

ירידה ב-NAD+ הקשורה לגיל נקשרת לבריאות לקויה של כלי הדם. אחד מתחומי המחקר המבטיחים ביותר עבור מגביר ה-NAD+ ‏NR הוא בריאות כלי הדם. בניסוי קליני עם מבוגרים, תוספת יומית של 1,000 מ"ג של NR שיפרה את נוקשות העורקים והובילה לירידה מתונה בלחץ הדם הסיסטולי, דבר המצביע על כך שהוא עשוי לסייע בשיקום גמישות כלי הדם.

7. נלחם ב"דלקת-הזדקנות" (Inflammaging)

סיבה עיקרית לירידה ברמות NAD+ עם הגיל היא דלקת כרונית בדרגה נמוכה, תהליך המכונה "דלקת-הזדקנות". דלקת זו מגבירה את פעילותו של אנזים תאי בשם CD38, אשר מפרק באופן פעיל את ה-NAD+. על ידי הגברת רמת ה-NAD+ ושימוש בפוליפנולים צמחיים שיכולים להפחית את הפעילות של CD38, ניתן לסייע במלחמה בהשפעות המזיקות של דלקת ההזדקנות.

NMN לעומת NMNH לעומת NR: באיזה מהם כדאי להשתמש?

הבחירה האמיתית היא בין NMN ל-NR, וזאת מכיוון שאין כיום סיבה ברורה להשתמש ב-NMNH עקב עלותו הגבוהה יותר וחוסר בנתונים שפורסמו על בני אדם.

בעוד ש-NMN ו-NR מעלים ביעילות את רמות ה-NAD+, מספר קווי ראיות מצביעים על כך ש-NMN עשוי להיות עדיף ביצירת יתרונות קליניים.

להלן נקודות הבידול העיקריות:

• בחירת מומחים: מומחים רבים, כולל חוקרים מובילים כמו ד"ר דיוויד סינקלייר מהרווארד, מאמינים ש-NMN הוא מגביר ה-NAD+ היעיל ביותר.
• מסלול ישיר יותר: NMN נמצא שלב אחד קרוב יותר ל-NAD+ במסלול הביוסינתטי של הגוף, וזוהה נשא ספציפי המעביר אותו ישירות לתאים, מה שעשוי לשפר את השימוש בו.
• חסרונות אפשריים של NR: נראה כי חלק משמעותי מ-NR שנלקח דרך הפה מתפרק לניאצינאמיד, תרכובת שיכולה לפגוע בסינתזת NAD+ ועלולה להפחית חלק מיתרונות האנטי-אייג'ינג של ה-NR.
• תוצאות חזקות יותר במחקרים בבעלי חיים: במחקרים ארוכי טווח בעכברים, הוכח שנטילת תוספי NMN משפרת מדדי בריאות רבים ומגבירה את הסיבולת והיכולת הפיזית עד 80% - השפעות שלא נצפו עם NR.

‌‌‌‌מינונים ותופעות לוואי

המינון המקובל לניקוטינאמיד מונונוקלאוטיד (NMN) הוא 250 עד 1,000 מ"ג ביום, בעוד שהמינון לניקוטינאמיד ריבוזיד (NR) הוא 1,000 עד 2,000 מ"ג ביום 

מומלץ ליטול NMN או NR פעמיים ביום. מומלץ ליטול את התוסף בבוקר על קיבה ריקה ובערב כשעה לפני השינה. מינונים יומיים אלה הוכחו כנסבלים היטב וללא גרימת תופעות לוואי או אינטראקציות בין-תרופתיות.

סיכום

העלאת רמות ה-NAD+ היא אסטרטגיה בסיסית להזדקנות בריאה, שכן היא מטפלת כמעט בכל סימן היכר ידוע של התהליך. החל מתמיכה בתיקון DNA ואנרגיה מיטוכונדריאלית ועד לשליטה בדלקות וסילוק תאים ישנים ופגומים, NAD+ חיוני לשמירה על חוסן תאי.

כדי להשיג את המרב מהיתרונות הללו, יש לשקול גישה משולבת. שילוב של מגביר NAD+ עוצמתי עם פוליפנול כמו רסברטרול או פטרוסטילבן הוא אסטרטגיה מומלצת מאוד לשיפור מנגנוני האנטי-אייג'ינג רבי העוצמה הללו.

מקורות:

1. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Feb;22(2):119-141.
2. Yaku K, Nakagawa T. NAD+ Precursors in Human Health and Disease: Current Status and Future Prospects. Antioxid Redox Signal. 2023 Dec;39(16-18):1133-1149.
3. Wang M, Cao Y, Li Y, et al. Research advances in the function and anti-aging effects of nicotinamide mononucleotide. J Zhejiang Univ Sci B. 2024 Sep 15;25(9):723-735.
4. Biţă A, Scorei IR, Ciocîlteu MV, et al. Nicotinamide Riboside, a Promising Vitamin B3 Derivative for Healthy Aging and Longevity: Current Research and Perspectives. Molecules. 2023 Aug 15;28(16):6078.
5. Bonkowski MS, Sinclair DA. Slowing ageing by design: the rise of NAD+ and sirtuin-activating compounds. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016 Nov;17(11):679-690. 
6. Chini CCS, Peclat TR, Warner GM, et al. CD38 ecto-enzyme in immune cells is induced during aging and regulates NAD+ and NMN levels. Nat Metab. 2020 Nov;2(11):1284-1304.
7. Camacho-Pereira J, Tarragó MG, Chini CCS, et al. CD38 Dictates Age-Related NAD+ Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism. Cell Metab. 2016;23(6):1127-1139. 
8. Ruan Q, Ruan J, Zhang W, Qian F, Yu Z. Targeting NAD+ degradation: The therapeutic potential of flavonoids for Alzheimer's disease and cognitive frailty. Pharmacol Res. 2018 Feb;128:345-358.
9. Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H. Flavonoids as inhibitors of human CD38. Bioorg Med Chem Lett. 2011 Jul 1;21(13):3939-42.
10. Farkhondeh T, Folgado SL, Pourbagher-Shahri AM, Ashrafizadeh M, Samarghandian S. The therapeutic effect of resveratrol: Focusing on the Nrf2 signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2020 Jul;127:110234. 
11. Truong VL, Jun M, Jeong WS. Role of resveratrol in regulation of cellular defense systems against oxidative stress. Biofactors. 2018 Jan;44(1):36-49.
12. Koushki M, Dashatan NA, Meshkani R. Effect of Resveratrol Supplementation on Inflammatory Markers: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Ther. 2018 Jul;40(7):1180-1192.e5.
13. Marx W, Kelly JT, Marshall S, et al. Effect of resveratrol supplementation on cognitive performance and mood in adults: a systematic literature review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Rev. 2018 Jun 1;76(6):432-443. 
14. Morifuji M, Higashi S, Ebihara S, Nagata M. Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD+ levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. Geroscience. 2024 Oct;46(5):4671-4688.
15. Yi L, Maier AB, Tao R, et al. The efficacy and safety of β-nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation in healthy middle-aged adults: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-dependent clinical trial. Geroscience. 2023 Feb;45(1):29-43. 
16. Chen F, Zhou D, Kong AP, et al. Effects of Nicotinamide Mononucleotide on Glucose and Lipid Metabolism in Adults: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomised Controlled Trials. Curr Diab Rep. 2024 Nov 12;25(1):4.https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9735188/
17.  Pencina KM, Valderrabano R, Wipper B, et al. Nicotinamide Adenine Dinucleotide Augmentation in Overweight or Obese Middle-Aged and Older Adults: A Physiologic Study. J Clin Endocrinol Metab. 2023 Jul 14;108(8):1968-1980. 
18. Yoshino M, Yoshino J, Kayser BD, et al. Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science. 2021 Jun 11;372(6547):1224-1229.
19. Airhart SE, Shireman LM, Risler LJ, et al. An open-label, non-randomized study of the pharmacokinetics of the nutritional supplement nicotinamide riboside (NR) and its effects on blood NAD+ levels in healthy volunteers. PLoS One. 2017 Dec 6;12(12):e0186459.  
20. Damgaard MV, Treebak JT. What is really known about the effects of nicotinamide riboside supplementation in humans. Sci Adv. 2023 Jul 21;9(29):eadi4862.
21. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR, Aet al. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nat Commun. 2018 Mar 29;9(1):1286. 
22. Dollerup OL, Christensen B, Svart M, et al. A randomized placebo-controlled clinical trial of nicotinamide riboside in obese men: safety, insulin-sensitivity, and lipid-mobilizing effects. Am J Clin Nutr. 2018 Aug 1;108(2):343-353.
23. Orr ME, Kotkowski E, Ramirez P, et al. A randomized placebo-controlled trial of nicotinamide riboside in older adults with mild cognitive impairment. Geroscience. 2024 Feb;46(1):665-682.  
24. Avalos JL, Bever KM, Wolberger C. Mechanism of sirtuin inhibition by nicotinamide: altering the NAD+(+) cosubstrate specificity of a Sir2 enzyme. Mol Cell. 2005 Mar 18;17(6):855-68.
25. Guan X, Lin P, Knoll E, Chakrabarti R. Mechanism of inhibition of the human sirtuin enzyme SIRT3 by nicotinamide: computational and experimental studies. PLoS One. 2014 Sep 15;9(9):e107729.
26. Mills KF, Yoshida S, Stein LR, et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab. 2016;24(6):795-806. 
27. Imai SI. NAD+ World 3.0: the importance of the NMN transporter and eNAMPT in mammalian aging and longevity control. NPJ Aging. 2025 Jan 27;11(1):4.