Akkermansia Muciniphila: כוכב העל של עולם החיידקים שכדאי להכיר

מחקרים על מיקרוביום המעי חושפים זנים חדשים של חיידקים פרוביוטייםשעשויים לחולל מהפכה ברפואה. מיקרוביום המעי מהווה מערכת מורכבת ומגוונת של החומר הגנטי מטריליוני מיקרו-אורגניזמים (מיקרוביוטה). אין ספק כי יש למיקרוביום תרומה עצומה לבריאות ולרווחה הכללית שלנו. 

מחקרים מצביעים על כך שיש למיקרוביום השפעה עמוקה על מערכות שונות ותפקיד מרכזי בבריאות מערכת העיכול ומערכת החיסון ובבריאות הנפש. חוסר איזון במיקרוביום המעי עלול להוביל למגוון רחב של בעיות, מתסמיני אי-נוחות במערכת העיכול המופיעים מדי פעם, כמו הצטברות של גזים ובטן נפוחה, ועד בעיות מערכתיות רחבות יותר כמו השמנת יתר, סוכרת, מחלת אלצהיימר, דלקת ועוד.

החיידק Akkermansia muciniphila ‎מסתמן כתגלית מלהיבה במיוחד, שכן יש לו תפקיד מרכזי בבריאות של רירית המעי. הוא גם תורם לשיפור בפעילות האינסולין ובכך עוזר להילחם בהשמנת יתר ולאזן את רמות הסוכר בדם. ההשפעה שלו לא מוגבלת להשפעה של החיידק הפרוביוטי החי, אלא קשורה גם לחלק מהתרכובות שהחיידק מייצר. 

בהתאם לזאת, הודגם כי החיידק A. muciniphila ‎יעיל יותר כאשר הוא מומת, ולא בתור חיידק חי. החיידק הזה אינו לבד מבחינת ההשפעה הנ"ל. יש מספר זנים של חיידקים פרוביוטיים המייצרים חומצה לקטית, כמו Lactobacillus ‎או Bifidobacter ‎, שגם יעילים יותר לאחר שהם הומתו באמצעות חום. היעילות של החיידקים המומתים האלה, המכונים גם "חיידקי זומבי", מאתגרת את התפיסה המסחרית לפיה רק חיידקים פרוביוטיים חיים שמספרם נמדד ביחידות יוצרות מושבה (CFU) יכולים להיות יעילים. זה לא המצב עם A. muciniphila‎.

מה הופך את Akkermansia muciniphila ‎לחיידק חשוב?

Akkermansia muciniphila ‎ממלא תפקיד מרכזי בבריאות של שכבת המוצין המגינה על תאי הרירית של מערכת העיכול. מכאן השם הלטיני של הזן, muciniphila – משמעות הסיומת הלטינית phila היא "אהבה". אם כן, משמעות המילה ''muciniphila'' היא ''אהבת מוצין".

A. muciniphila ‎פועל בתאי האפיתל המצפים את המעי ותורם לייצור מוצין. זה תורם תרומה משמעותית להגנה על רירית המעי מפני נזקים. אין זה מפתיע שרמות גבוהות יותר של החיידק A. muciniphila ‎נקשרות לשיפור בתפקיד המחסום של המעי, ירידה בחדירות המעי (מעי דולף) ושיפור כללי בעיכול ובספיגה. ללא נוכחות של A. muciniphila‎בכמות מספקת עלולה להתפתח פגיעה במחסום המעי, מה שמוביל לספיגה של רעלנים מהמעי שגורמים להפעלת-יתר של מערכת החיסון ומייצרים הרבה דלקת. אותם הרעלנים מהמעי עלולים להוביל גם למחלה הידועה בשם מחלת כבד שומני שלא על רקע אלכוהולי ולגרום להשפעות דלקתיות סיסטמיות שיכולות להוביל לדלקת מפרקים, בעיות עור, מחלות לב וכלי דם ובעיות מוחיות.^1-6

A. muciniphila ‎וסוכרת

כל ההשפעות של Akkermansia muciniphila ‎על שכבת המוצין הן מלהיבות, אבל השפעתו על סוכרת והשמנת יתר מלהיבה את החוקרים במיוחד. 

ככל שהרמות של A. muciniphila ‎במיקרוביום האנושי יורדות, חלה עלייה בהשמנת יתר, סוכרת, דלקת והפרעות מטבוליות. לעומת זאת, ככל שהרמות של A. muciniphila ‎במיקרוביום האנושי עולות, חלה ירידה בשיעור של השמנת יתר, סוכרת, דלקת והפרעות מטבוליות. ההנחה היא שההפרעות הללו קשורות לשינוי בתפקיד המחסום של המעי עקב ירידה בייצור מוצין, מה שמוביל לספיגה של רעלנים רבים מהמעי שמפעילים שרשרת של מערכות שונות המקדמות דלקת כרונית ותנגודת לאינסולין.^1-7

מה אומרים המחקרים על A. muciniphila‎?

הניסוי הרפואי הראשון בבני אדם עם Akkermansia muciniphila פורסם במהדורה המקוונת של כתב העת Nature Medicine ב-1 ביולי 2019. שלושים ושניים נבדקים עם טרום-סוכרת ועדות לתסמונת מטבולית (השמנת יתר בטנית, רמה מוגברת של שומנים בדם, לחץ דם גבוה וכו') הוקצו באופן אקראי לקבלת פלצבו או חיידקי A. muciniphila‎חיים או מומתים באמצעות חום (מפוסטרים). קבוצות הטיפול הפעיל שקיבלו את A. muciniphila ‎נטלו בערך 10 מיליארד חיידקים (חיים או מתים) מדי יום במשך שלושה חודשים.

המטרה העיקרית של המחקר הייתה להעריך את הבטיחות. A. muciniphila עבר את המבחן הזה בקלות. הוא דם הדגים השפעה בולטת על מדדים רבים של חילוף החומרים והבריאות הכללית. כך, חל שיפור ברגישות לאינסולין לצד רמת הכולסטרול הכללי ומדדי דלקת מסוימים, בהשוואה לפלצבו. חלה גם ירידה משמעותית בספירת תאי הדם הלבנים (WBC) בנבדקים שקיבלו את החיידק. ההערכה היא שחיזוק תפקיד המחסום של המעי מוביל לירידה בספיגת רעלנים מהמעי שגוררת עלייה בספירה של תאי הדם הלבנים. לספיגה של רעלנים מהמעי יש תפקיד עצום גם בפגיעה בתפקוד הכבד.

החלק המלהיב של המחקר הוא שביצועי החיידקים המומתים היו טובים יותר מאלה של החיידקים החיים. אני מדגיש את ההשפעה הזו של חיידקים פרוביוטיים מסוימים זה שנים, אך הקריאות שלי בעיקר נפלו על אוזניים ערלות. השוק מתמקד ביחידות יוצרות מושבה ומעדיף אותן על פני נתונים קליניים. זו טעות. צריך להתמקד בצורות ובמינונים שנבדקו במחקרים רפואיים.

מצטברים יותר ויותר מחקרים על חיידקים פרוביוטיים מומתים שאינם בני-חיות, כולל יעילותם בטיפול בשלשולים וזיהומי מערכת העיכול, חיזוק ואיזון מערכת החיסון, שינוי של אוכלוסיית חיידקי המעי והתאוששות מפגיעה במעי. 

תכשירי החיידקים מסוג זה מכונים "רוחות רפאים של פרוביוטיקה", "פוסט-ביוטיקה", "חיידקים פרוביוטיים מנוטרלים", ועכשיו גם "פרא-פרוביוטיקה". התועלת של חלק מהמוצרים הללו אינה קשורה לאורגניזמים חיים, אלא למרכיבים תאיים ייחודיים של החיידקים שהתכשיר מכיל, בין שהחיידקים חיים או מתים.⁸ זה מה שקורה עם A. muciniphila‎.

אחד המאפיינים המרכזיים של A. muciniphila ‎הוא שהחיידק הזה מאוד "חלקלק", כי הוא מצופה במולקולות הידועות בשם אקסו-רב-סוכרים. התרכובות החלקלקות הללו מונעות פירוק של חלבון מועיל הידוע בשם Amuc_1100 על-ידי תאי הדם הלבנים. החלבון הזה מצוי בקרום התא המקיף את A. muciniphila‎. מתברר שהחלבון הזה הוא הסוד להשפעתו המועילה של החיידק.

מתן של חלבון Amuc_1100 מזוקק לעכברים מביא לאותן ההשפעות כמו מתן חיידקים חיים או חיידקים שהומתו באמצעות חום. חיידקים שהומתו באמצעות חום מייצרים השפעה טובה יותר מחיידקי A. muciniphila ‎חיים מפני שהמתת החיידקים מסירה את הציפוי של אקסו-רב-סוכרים, אבל משאירה את החלבון Amuc_1100 כמו שהוא. Amuc_1100 משפיע על התאים של רירית המעי וגורם להם להדק את הצמתים בין התאים, להפחית דלקת ולמנוע ספיגה של רעלנים מהמעי שמובילים לתנגודת לאינסולין, מחלת כבד שומני שלא על רקע אלכוהולי, השמנת יתר וסוכרת סוג 2.^1-6

A. muciniphila ‎ואיזון של רמות הסוכר בדם

בהיותם חיידקים פרוביוטיים, חיידקי Akkermansia muciniphila חיים עשויים לתרום לשיפור ברמות החיידקים הבריאים במיקרוביום המעי. העלייה הזו עשויה להניב תועלת קלינית. במחקר כפול-סמיות נוסף בהשתתפות 76 נבדקים עם סוכרת סוג 2 השתמשו בתכשיר פרוביוטי עם חיידקי A. muciniphila ‎לצד ארבעה חיידקים נוספים: Clostridium beijerinckii, Clostridium butyricum, Bifidobacterium infantis‎ וגם Anaerobutyricum hallii.⁹ ‎הנבדקים בקבוצת התוסף הפרוביוטי שנטלו גם את התרופה מטפורמין קיבלו את הפרוביוטיקה במינון של 3 כמוסות פעמיים ביום במשך 12 שבועות. הם הדגימו שיפור באיזון של רמות הסוכר בדם בהשוואה לקבוצת הפלצבו. 

בפרט, אחרי 12 שבועות של נטילת התוסף נצפו שיפורים מתונים ברמות הסוכר בדם לעומת הערכים בנקודת ההתחלה, גם במבחן סבילות לסוכר סטנדרטי עם מדידה לאחר 3 שעות וגם ברמות A1C. A1C הוא מדד לאיזון רמות הסוכר בדם במשך 3 חודשים. לאחר 12 שבועות של נטילת תוסף פרוביוטי, רמת ה-A1C ירדה ב-0.6%. צריך לחקור באיזו מידה החיידק A. muciniphila ‎תרם לשיפור, שכן גם החיידקים האחרים משפיעים במידה מסוימת על איזון רמות הסוכר בדם.

הגברת הצמיחה של A. muciniphila ‎באוכלוסיית חיידקי המעי שלכם

אמנם היום ניתן להשיג את החיידק Akkermansia muciniphila ‎בתוספים פרוביוטיים, אבל חשוב גם לנצל את הגורמים התזונתיים שמקדמים את צמיחתו של חיידק זה. לעתים קרובות האורגניזמים המתאימים כבר נמצאים במיקרוביום שלנו; הם זקוקים להזנה, כשם שמדשאות זקוקות לאדמה מתאימה ולדשן. 

חשוב להתמקד ביצירת "אדמה" מתאימה ומתן "דשנים" כדי להבטיח צמיחה של A. muciniphila ‎וחיידקים פרוביוטיים מועילים אחרים על מנת למטב את אוכלוסיית החיידקים. הודגם שיש מספר דברים שיעילים לקידום הצמיחה של A. muciniphila‎, בראש ובראשונה דיאטת FODMAP, פלבונואידים, שמני דגים וברברין.

מהי דיאטת FODMAP?

FODMAP הם ראשי תיבות באנגלית:

• Fermentable (תסיסים) – מזונות שמפורקים (מותססים) תוך זמן קצר על-ידי חיידקי המעי הגס
• Oligosaccharides – שילוב המילים "אוליגו" (מעט) ו"סכרידים" (סוכרים). המולקולות של אוליגוסכרידים מורכבות מסוכרים המחוברים לשרשרת. שעועית היא מקור נפוץ של אוליגוסכרידים.
• Disaccharides (דו-סוכרים) – משמעות המילה "די" היא שתיים, כך שדו-סוכר מורכב משתי מולקולות סוכר קשורות. סוכרוז הוא דו-סוכר.
• Monosaccharides – משמעות המילה "מונו" היא אחת, כך שמונוסכרידים או חד-סוכרים מכילים מולקולת סוכר אחת. פרוקטוז הוא חד-סוכר.
• And ‎(וגם)
• Polyols (פוליולים) – אלה סוכרים אלכוהוליים בהם משתמשים לעתים קרובות בתור ממתיקים. בין הדוגמאות קסיליטול, מלטיטול ואריתריטול.

לא כל ה-FODMAP הם בריאים. להלן רשימה של מספר מזונות ומרכיבים נפוצים שעשירים ב-FODMAP בריאים שעשויים לקדם צמיחה של A. muciniphila:¹⁰‎

• ירקות: ארטישוק, אספרגוס, ברוקולי, סלק, כרוב ניצנים, כרוב, כרובית, שום, שומר, כרישה, פטריות, במיה, בצל, אפונה ובצלצל (בצל שאלוט).
• פירות: תפוחים, משמשים, אוכמניות, פטל שחור, פטל בויזנברי, דובדבנים, תמרים, תאנים, אגסים, אפרסקים, אבטיח.
• קטניות: שעועית, חומוס, עדשים, שעועית ענק אדומה, שעועית אפויה, פולי סויה.
• דגנים ללא גלוטן: שיבולת שועל, ירבוז, כוסמת, אורז (חום, לבן או פראי), דוחן, קינואה ודורה

פלבונואידים מקדמים את צמיחת A. muciniphila‎

פלבונואידים הם פיגמנטים צמחיים. התרכובות הבריאות האלה מצויות בגרגרי יער ובפירות רבים אחרים, וגם בתה ירוק, שוקולד מריר, ירקות עלים ירוקים וקטניות. הם חיוניים לבריאות המיקרוביום. הודגם כי פלבונואידים מביאים לעלייה דרמטית בצמיחת A. muciniphila.^10,11 ‎מקורות תזונתיים של פלבונואידים מכילים גם מרכיבים נוספים (למשל, סיבים פרה-ביוטיים) שתורמים לבריאות המיקרוביום. הפלבונואיד קוורצטין הוא בחירה טובה למי שמחפשים תמיכה נוספת, כמו גם תמציות של רימונים, זרעי ענבים, קליפת עץ האורן, תה ירוק או אוכמניות כחולות. 

שמני דגים מגבירים את צמיחת A. muciniphila‎

לחומצות השומן אומגה-3 שמכילים שמני דגים, בעיקר חומצה איקוסאפנטאנואית (EPA) וחומצה דוקוסאהקסאנואית (DHA) יש השפעה עמוקה על המיקרוביום, כולל יכולת לתרום להעלאת הרמות של A. muciniphila.¹³‎

ברברין מגביר את צמיחת A. muciniphila‎

ברברין הוא אלקלואיד המצוי בצמחים רבים, במיוחד בחותם הזהב (Hydrastis canadensis) ‎וגם בברברית (Berberis vulgaris).‎ יש לברברין השפעה מועילה משמעותית על בריאות מערכת העיכול והמיקרוביום, כולל העלאת הרמות של החיידק A. muciniphila.‎ ההשפעה הזו מסבירה באופן חלקי את התוצאות החיוביות של מתן תוספי ברברין בניסויים רפואיים, כמו שיפור של איזון רמות הסוכר בדם, איזון המשקל, נרמול של רמות השומנים בדם ושיפור בתפקוד הכבד.¹⁴

הערות לסיכום

אחד המאפיינים המועילים של רוב הדיאטות הבריאות, כמו הדיאטה הים-תיכונית, הוא שהן עשירות בתרכובות שמקדמות צמיחה של A. muciniphila. ‎

לעתים קרובות דיאטות פופולריות כמו הדיאטה הקטוגנית ודיאטת פליאו דלות במזונות שמקדמים את צמיחת האורגניזם החיוני הזה. ייתכן שאנשים המקפידים על דיאטות כאלה צריכים להשלים את התזונה שלהם בסיבים פרה-ביוטיים, תמציות עתירות פלבונואידים, שמני דגים ומזונות צמחיים מרוכזים כמו ספירולינה, מיץ עשב השעורה ומוצרים ירוקים אחרים.

הפניות:

1. Pellegrino A, Coppola G, Santopaolo F, et al. Role of Akkermansia in Human Diseases: From Causation to Therapeutic Properties. Nutrients. 2023 Apr 8;15(8):1815. 
2. Jian H, Liu Y, Wang X, et al. Akkermansia muciniphila as a Next-Generation Probiotic in Modulating Human Metabolic Homeostasis and Disease Progression: A Role Mediated by Gut-Liver-Brain Axes? Int J Mol Sci. 2023 Feb 15;24(4):3900.
3. Cani PD, Depommier C, Derrien M, et al. Akkermansia muciniphila: a paradigm for next-generation beneficial microorganisms. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Oct;19(10):625-637. doi: 10.1038/s41575-022-00631-9. Epub 2022 May 31. Erratum in: Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Jun 23;: PMID: 35641786.
4. Zhang T, Li Q, Cheng L, Buch H, Zhang F. Akkermansia muciniphila is a promising probiotic. Microb Biotechnol. 2019 Nov;12(6):1109-1125.
5. Rodrigues VF, Elias-Oliveira J, Pereira ÍS, et al. Akkermansia muciniphila and Gut Immune System: A Good Friendship That Attenuates Inflammatory Bowel Disease, Obesity, and Diabetes. Front Immunol. 2022 Jul 7;13:934695.
6. Sanjiwani MID, Aryadi IPH, Semadi IMS. Review of Literature on Akkermansia muciniphila and its Possible Role in the Etiopathogenesis and Therapy of Type 2 Diabetes Mellitus. J ASEAN Fed Endocr Soc. 2022;37(1):69-74.
7. Depommier C, Everard A, Druart C, et al. Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: a proof-of-concept exploratory study. Nat Med. 2019 Jul;25(7):1096-1103.
8. Monteiro SS, Schnorr CE, Pasquali MAB. Paraprobiotics and Postbiotics-Current State of Scientific Research and Future Trends toward the Development of Functional Foods. Foods. 2023 Jun 16;12(12):2394.  
9. Perraudeau F, McMurdie P, Bullard J, et al. Improvements to postprandial glucose control in subjects with type 2 diabetes: a multicenter, double-blind, randomized placebo-controlled trial of a novel probiotic formulation. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020 Jul;8(1):e001319.
10. Chu N, Chan JC, Chow E. Is a diet high in FODMAPs as a novel dietary strategy in diabetes? Clin Nutr. 2022 Oct;41(10):2103-2112.
11. Xu B, Qin W, Xu Y, et al. Dietary Quercetin Supplementation Attenuates Diarrhea and Intestinal Damage by Regulating Gut Microbiota in Weanling Piglets. Oxid Med Cell Longev. 2021 Dec 13;2021:6221012. doi: 10.1155/2021/6221012. PMID: 34950418; PMCID: PMC8689231.
12. Rodríguez-Daza MC, de Vos WM. Polyphenols as Drivers of a Homeostatic Gut Microecology and Immuno-Metabolic Traits of Akkermansia muciniphila: From Mouse to Man. Int J Mol Sci. 2022 Dec 20;24(1):45.
13. Roussel C, Anunciação Braga Guebara S, et al. Short-term supplementation with ω-3 polyunsaturated fatty acids modulates primarily mucolytic species from the gut luminal mucin niche in a human fermentation system. Gut Microbes. 2022 Jan-Dec;14(1):2120344.
14. Dong C, Yu J, Yang Y, Zhang F, Su W, Fan Q, Wu C, Wu S. Berberine, a potential prebiotic to indirectly promote Akkermansia growth through stimulating gut mucin secretion. Biomed Pharmacother. 2021 Jul;139:111595.