ניקוטינאמיד ריבוזיד (NR) לעומת ניקוטינאמיד מונונוקלאוטיד (NMN): מה ההבדל?

מהם קודמי NAD+?

ניקוטינאמיד ריבוזיד (NR) וניקוטינאמיד מונונוקלאוטיד (NMN) הם חומרים מקדים של NAD+, כלומר הם מעלים את רמות NAD+ בגוף. השימוש בחומרי קדם של NAD+ דרך הפה, ובמיוחד ניקוטינאמיד ריבוזיד (NR) ומונונוקלאוטיד ניקוטינאמיד (NMN), זכה לתשומת לב רבה בשל הפוטנציאל שלהם לסייע בשיקום NAD+ שעשוי להיות לא אופטימלי. 

יתרונות של NAD+ להזדקנות בריאה

ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד (NAD+) הוא קואנזים מרכזי לחילוף חומרים תאי, תפקוד מיטוכונדריאלי ויציבות גנומית. 

מחקרים מצביעים על כך שרמות NAD+ יורדות עם הגיל, לחץ מטבולי יומיומי וגורמי אורח חיים לא אופטימליים. NAD+ תומך בתהליכים תאיים קריטיים, כולל:

• מטבוליזם אנרגטי
• זרחון חמצוני מיטוכונדריאלי
• תיקון דנ"א
• מאזן חמצון-חיזור
• סינתזת הורמונים סטרואידים

ירידה ב-NAD+ הקשורה לגיל קשורה לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה, לעקה חמצונית מוגברת ולירידה ביכולת התיקון התאית, אשר יכולים להשפיע על הבריאות הקוגניטיבית הכללית ועל האיזון המטבולי. לכן, אסטרטגיות להגברת צריכת NAD+ זוכות לעניין קליני גובר.

ההבדל בין NR ל-NMN

ניקוטינאמיד ריבוזיד (NR)

בעוד ש-NR ו-NMN דומים מבחינה מבנית, רק NR יכול לחצות את קרומי התא דרך טרנספורטים נוקלאוזידיים שקולים (ENTs) והוא נחשב לצורה זמינה ביולוגית של ויטמין B3. 

ניקוטינאמיד מונונוקלאוטיד (NMN)

NMN, בשל קבוצת הפוספט שלו, אינו יכול להיכנס לתאים ישירות וחייב לעבור המרה חוץ-תאית ל-NR לפני שסינתזת NAD+ יכולה להתרחש. מחקרים מרובים של סימון איזוטופים ואנזימטיים מראים ש-CD73 מפריך זרחון של NMN תזונתי ל-NR, וכי לאחר שנוצר NR, הוא מועבר לתאים ומומר ל-NAD+.

הבדלים בספיגה

במחקר שפורסם ב-Nature Metabolism, חוקרים זיהו חלבון טרנספורטר, נשא NMN (Slc12a8), במעי הדק של עכברים.  עם זאת, טרם זוהה טרם מוליך ה-NMN Slc12a8 בתאים ורקמות אחרים או בבני אדם. הרלוונטיות התפקודית או קיומו של Slc12a8 בבני אדם נותרה שנויה במחלוקת ואינה נתמכת במידה רבה על ידי ניתוחים עצמאיים. בכתב העת FEBS Letters 2023 (FEBS Letters הוא כתב עת מדעי ללא מטרות רווח המתפרסם מטעם פדרציית האגודות הביוכימיות האירופיות (FEBS), עקבו חוקרים אחר חילוף החומרים של NMN המסומן באיזוטופ ברקמת המעי של עכברים, הן עם והן בלי אבלציה של המיקרוביום (הסרת חיידקי מעיים). הם חקרו האם למיקרוביום המעיים תפקיד במטבוליזם של NMN. טיפול עם 100% NMN מסומן הביא לעלייה בולטת במטבוליטים של NAD+ לא מסומנים. למעשה, נצפתה עלייה משמעותית ברמות NR אנדוגניות במעיים של עכברים שטופלו באנטיביוטיקה וגם של עכברים שלא טופלו. בנוסף, נמצא כי NMN מסומן נוכח באופן גורף כ-NR ברקמת המעי, דבר המצביע על כך שדה-זרחון של NMN הוא הדרך העיקרית לקליטתו. 

 כתוצאה מכך, ההמרה החוץ-תאית של NMN ל-NR מזוהה כמסלול הפיזיולוגי העיקרי לביוסינתזה של NAD+ מ-NMN.    

איזה מגבר NAD+ טוב יותר?

ניסויים פרה-קליניים וקליניים ראש בראש מראים באופן עקבי כי NR יעיל יותר בהעלאת רמות NAD+ תאיות ומערכתיות מאשר NMN. במחקר אחד in vivo, NR דרך הפה העלה את רמות ה-NAD+ בכבד ב-220%, בהשוואה ל-170% בלבד עבור NMN במינונים שווים, מה שמשקף יעילות גבוהה יותר בכ-23%.⁷  

עם זאת, המחקר הקליני היה מעורב. מחקר שנערך לאחרונה מצא כי לאחר 8 ימים של תוספי תזונה יומיים, NR דרך הפה העלה את רמות ה-NAD+ בדם מלא פי 2.3 בערך בהשוואה ל-NMN במינונים שווים. מחקר ארוך יותר מצא כי לאחר 14 ימים של תוספת, NR ו-NMN העלו באופן דומה את רמות ה-NAD+ בדם מלא.¹² לעומת זאת, בהשוואה לשני ניסויים נפרדים בבני אדם, NR הביא לעלייה גדולה יותר ב-NAD+ בדם מלא לאחר שבועיים של תוספת בהשוואה ל-NMN.^13,14

יתר על כן, NR מספק הגנה טובה יותר מפני נזק ל-DNA הנגרם על ידי ציספלטין בתאים בתרבית בהשוואה ל-NMN, דבר המדגיש את יתרונותיו ליציבות גנומית וחוסן תאי.¹⁵

אופן פעולה כפול: הגברת הסינתזה ועיכוב צריכה

מעבר ליכולתו להגביר את ייצור NAD+, NR גם מעכב את CD38, אנזים צורך NAD+ שפעילותו עולה עם הגיל והדלקת.  על ידי דיכוי CD38, NR מסייע בשימור מאגרי NAD+ ובמניעת ירידות הקשורות לגיל. לפיכך, NR תומך בייצור מוגבר ועוזר לשמר רמות NAD+ קיימות. כפי שאני משתף עם המטופלים שלי, זה עוזר למנוע הפסדים, בדומה לפתגם, "גרוש שנחסך הוא גרוש שנרוויח". לעומת זאת, NMN אינו מראה עיכוב CD38 דומה במבחנה, על פי מחקרים אחרונים. השפעה מעכבת זו של NR והיעדרו עבור NMN נתמכו גם על ידי ניתוחים אחרונים של דם מלא אנושי.

השוואה ראש בראש

נותרו חששות בנוגע לטוהר ה-NMN, כאשר 64% מתוספי ה-NMN שנדגמו לא עמדו בדרישות התווית בניתוחי שוק. רק 14% עמדו בדרישות התווית, ו-23% היו מעט מתחתיה.¹⁸

• NR נכנס ישירות לתאים דרך ENTs, בעוד ש-NMN חייב להיות מומר ל-NR. 
• ל-NR יש הגברת NAD+ גדולה יותר בכמה מחקרים, אך התוצאות הקליניות מעורבות.
• NR תומך בעיכוב CD38, שיכול לעזור לשמר NAD+, בעוד שנראה ש-NMN לא עושה זאת.

סיכום

כרופאים, המטופלים שלנו סומכים עלינו שנספק בדיקה מדעית של ההתערבויות הקליניות היעילות, הבטוחות והמבוססות על ראיות כדי לתמוך במאמצי הבריאות האישיים שלהם. היכולת הדו-אופנית של NR להגביר את רמות ה-NAD+, לעכב מנגנוני ירידה הקשורים לגיל ולעמוד בתקנים רגולטוריים מחמירים מדגישה את עליונותה בתוספי תזונה מבוססי מחקר. בקרת האיכות הלא עקבית של NMN בשוק מהווה דאגה עבורנו בפרקטיקה הקלינית ועבור המטופלים שלנו.

מקורות:

1. Fletcher, RS, Ratajczak, J., Doig, CL, Oakey, LA, Callingham, R., Xavier, GDS ואחרים (2017) קינאזות ניקוטינאמיד ריבוזיד מציגות יתר בתיווך מטבוליזם של מונונוקלאוטידים וניקוטינמיד ריבוזיד בתאי שריר שלד. מטבוליזם מולקולרי, 6, 819–32. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2017.05.011
2. גרוציו, א., סושיאלי, ג., סטורלה, ל., קאפה, א., סונצ'יני, ד., סאליס, א. ואחרים. (6AD) חלבון CD73 כמקור לחומרים קדם-תאיים לביוסינתזה מתמשכת של NAD+ בתאי גידול שטופלו ב-FK866*. כתב העת לכימיה ביולוגית, 288, 25938–49. https://doi.org/10.1074/jbc.m113.470435
3. קרופוטוב, א., קוליקובה, ו., נרינובסקי, ק., יאקימוב, א., סבטלובה, מ., סולובייבה, ל. ואחרים. (2021) טרנספורטי נוקלאוזידים אקוויבלטיביים מתווכים את ייבוא ריבוזיד ניקוטינאמיד וריבוזיד חומצה ניקוטינית לתאים אנושיים. כתב העת הבינלאומי למדעים מולקולריים, 22, 1391.
4. Grozio, A., Mills, KF, Yoshino, J., Bruzzone, S., Sociali, G., Tokizane, K. et al. (2019) Slc12a8 הוא טרנספורטר מונונוקלאוטיד של ניקוטינמיד. Nature Metabolim, 1, 47–57. https://doi.org/10.1038/s42255-018-0009-4
5. קים, ל., צ'אלמרס, טי ג'יי, מדאוואלה, ר., סמית', ג'י סי, לי, ק., דאס, א. ואחרים. (2023) אינטראקציות בין מארח למיקרוביום בדמידציה של ניקוטינאמיד מונונוקלאוטיד (NMN). מכתבי FEBS. https://doi.org/10.1002/1873-3468.14698
6. Mateuszuk, Ł., Campagna, R., Kutryb-Zając, B., Kuś, K., Słominska, EM, Smolenski, RT et al. (8AD) היפוך תפקוד לקוי של האנדותל על ידי מונונוקלאוטיד ניקוטינמיד באמצעות המרה חוץ-תאית לריבוזיד ניקוטינמיד. פרמקולוגיה ביוכימית, 178, 114019. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114019
7. Ratajczak, J., Joffraud, M., Trammell, SAJ, Ras, R., Canela, N., Boutant, M. et al. (2016) NRK1 שולט במטבוליזם של מונונוקלאוטיד ניקוטינאמיד וריבוזיד ניקוטינאמיד בתאי יונקים. Nature Communications, 7, 13103. https://doi.org/10.1038/ncomms13103
8. Nikiforov, A., Dölle, C., Niere, M. and Ziegler, M. (2011) מסלולים וחלוקה תת-תאית של ביוסינתזה של NAD בתאים אנושיים. כתב העת לכימיה ביולוגית, 286, 21767–78. https://doi.org/10.1074/jbc.m110.213298
9. Kulikova, V., Shabalin, K., Nerinovski, K., Yakimov, A., Svetlova, M., Solovjeva, L. et al. (2019) השפלה של תוצרי ביניים NAD+ תאיים בתרבויות של תאי HEK293 אנושיים. מטבוליטים, 9, 293. https://doi.org/10.3390/metabo9120293
10. Sauve, AA, Wang, Q., Zhang, N., Kang, S., Rathmann, A. and Yang, Y. (2023) מעקב אחר שלושה איזוטופים לאבחון מסלול של ביוסינתזה של NAD+ המושרה על ידי NMN בעכברים שלמים. כתב העת הבינלאומי למדעים מולקולריים, 24, 11114. https://doi.org/10.3390/ijms241311114
11. Berven, H., Svensen, M., Eikeland, H., Tvedten, N., Sheard, EV, Af Geijerstam, SA, Søgnen, M., McCann, A., Arnsten, L., Årseth, O., Skjeie, V., Hjellbrekke, A., Skeie, G.-O., GS, Rido, GS, Rido, &. צוליס, סי (2026). מחקר הפרמקוקינטיקה של NAD במוח של הגברת NAD בדם ובמוח באמצעות תוספי קדם-שורש דרך הפה. iScience, 114764. https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.114764
12. Christen, S., Redeuil, K., Goulet, L., Giner, M.-P., Breton, I., Rota, R., Frézal, A., Nazari, A., Van den Abbeele, P., Godin, J.-P., Nutten, S., & Cuenoud, B. (2026). ההשפעה הדיפרנציאלית של שלושה מאיצי NAD+ שונים על NAD במחזור הדם ועל חילוף חומרים מיקרוביאלי בבני אדם. מטבוליזם של הטבע, 8, 62–73. https://doi.org/10.1038/s42255-025-01421-8
13. Conze, D., Brenner, C. and Kruger, CL (2019) בטיחות ומטבוליזם של מתן ארוך טווח של NIAGEN (ניקוטינאמיד ריבוזיד כלוריד) בניסוי קליני אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו של מבוגרים בריאים הסובלים מעודף משקל. דוחות מדעיים, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
14. פנצ'ינה, ק.מ., לבו, ס., סנטוס, מ. דוס, בלבה, י.מ., צ'נג, מ., ליווינגסטון, ד. ואחרים (2022) MIB-626, פורמולה פומית של פולימורף ייחודי מיקרוקריסטליני של מונונוקלאוטיד β-ניקוטינאמיד, מגבירה את רמות הניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד במחזור הדם ואת המטבולום שלו במבוגרים בגיל העמידה ומבוגרים יותר. כתבי עת לגרונטולוגיה: סדרה א', 78, 90–6. https://doi.org/10.1093/gerona/glac049
15. Qiu, S., Zhang, Y., Shao, S., Zhang, Y., Yin, J., Xu, X. ואחרים. (2023) ניקוטינאמיד מונונוקלאוטיד לעומת ניקוטינאמיד ריבוזיד בהשפעות המגנות של נזק ל-DNA הנגרם על ידי ציספלטין בתאי HeLa. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3177159/v1
16. Covarrubias, AJ, Perrone, R., Grozio, A. and Verdin, E. (2021) מטבוליזם של NAD+ ותפקידו בתהליכים תאיים במהלך ההזדקנות. כתב העת Nature Reviews, ביולוגיה מולקולרית של התא, 22, 119–41. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
17. Roboon, J., Hattori, T., Ishii, H., Takarada-Iemata, M., Nguyen, DT, Heer, CD ואחרים. (2021) עיכוב של CD38 ותוספת של ניקוטינאמיד ריבוזיד משפרים נוירו-דלקת מיקרוגליה ואסטרוציטית הנגרמת על ידי ליפופוליסכריד על ידי הגברת NAD+. כתב העת לנוירוכימיה, 158, 311–27. https://doi.org/10.1111/jnc.15367
18. קאו, ג'., ג'אנג, ש.-נ., נאסרטורבי, פ., כץ, ב.ב., לי, ז., דאי, ז. ואחרים. (2024) ניקוטינאמיד ריבוזיד ו-CD38: עיכוב קוולנטי וסימון תאים חיים. JACS Au, 4, 4345–60. https://doi.org/10.1021/jacsau.4c00695
19. Tinnevelt, GH, Engelke, UFH, Wevers, RA, Veenhuis, S., Willemsen, MA, Coene, KLM et al. (2020) בחירת משתנה במטבולומיקה לא ממוקדת וסכנת הדלילות. מטבוליטים, 10, 470. https://doi.org/10.3390/metabo10110470
20. ד"ר קופרמן ט. סקירת תוספי תזונה NAD Booster (NAD+/NADH, ניקוטינאמיד ריבוזיד, NMN) והבחירות המובילות. ConsumerLab.com. https://www.consumerlab.com/reviews/nmn-nadh-nicotinamide-riboside/nmn-nadh-nicotinamide-riboside/